1938年11月下旬，在国民政府军事委员会召开的南岳军事会议上，决定设桂林、天水两个行营，分别统一指挥南北两战场作战。桂林行营主任是白崇禧，参谋长是林蔚。桂林行营辖第二、四、六、九战区。经白崇禧举荐，吴石由南京国民政府军令部调到桂林行营，出任桂林行营参谋处处长，以一腔抗日热忱承担了大量运筹协调擘划的幕僚任务。
吴石来到有“山水甲天下”之称的桂林。此时的桂林是一座政治、军事重地，系国民党广西省政府的省会。国民党中有名的“桂系”即是以桂林为中心的广西军政力量。桂系有新、老之别，老桂系是指大革命前主政广西的陆荣廷军阀势力；1928年陆荣廷死后形成的广西新生代军政力量，称之为新桂系，又称国民党广西派。桂系将领李宗仁、白崇禧都是桂林临桂人，省主席黄旭初是广西容县人。由于蒋介石惯于在国民党内耍手段，党同伐异，导致李、白、黄与其隔阂颇深，一度开战。为了与国民党中央和蒋介石“嫡系”抗衡，李、白、黄打着“建设广西，复兴中国”、“焦土抗战”等口号，在广西这块地盘上多年苦心经营，拥有自己的财政和军权，发行自己的货币（称之桂币），势力非一般省份能及。在对待中共态度上，亦与蒋介石保持距离。因此，广西成了一个特殊省份，在抗日战争期间一度被誉为“模范省”。自然，桂林就是这一“模范省”的中心。
1937年七七事变后，广西当局于7月21日发表声明，拥护蒋介石关于抗战的讲话，并派白崇禧飞赴南京与蒋介石商讨广西出兵抗日事宜。蒋介石接受广西的意见，任命白崇禧为国民政府军事委员会副总参谋长，李宗仁为第五战区司令长官。至此，长年来桂系被蒋介石挤压于广西一隅的局面被打破。吴石被视为桂系的一员，也就迎来被启用的这一天，他到一线参谋作战的愿望实现了。
1939年12月爆发于广西宾阳县境内的昆仑关战役，在中国近代战争史上被军事学家喻为“硬碰硬的血战”。这是一场载入史册的胜利，成为中国军队首次以攻坚战打败日本“钢军”的战例。指挥这场战役的是桂系二号人物白崇禧。
在当时的历史背景下，昆仑关战役的爆发是不可避免的。1938年10月，日军占领武汉和广州。日军非但没有达到迫使中国政府投降的目的，反而遭遇到更顽强的抵抗。日军军部“南进”派即认定：必须切断中国对外最后的交通线，以期实现一举解决“中国事变”的计划。日军决心发动桂南战役，彻底切断中国抵抗其侵略的最主要补给路线。据日本军事侦察所得情报，中国获得外援最重要的路线即法属印度支那线，仅1939年9月运进中国总吨位14700吨中的12500吨即经此路线，达85%。6月，日本参谋本部《兵要地志》也强调“一旦进入南宁，以该地为基地，则交通四通八达，远可通往广东、湖南、贵州、云南。所以南宁——谅山的道路，形成了蒋政权联络西南的大动脉。为了直接切断它，首先必须夺取南宁。南宁一旦占领，无须置重兵于东京湾附近即可以完成作战目的。”④
同年9月1日，德国进攻波兰。3日，英、法对德宣战，第二次世界大战爆发。日本更急于解决中国问题，以便腾出兵力抢占西方列强在亚洲和太平洋的殖民地，以配合德、意两个盟国，并缓解德国对其解除了对苏联威胁的不满。
日本随即在南京设立以西尾寿造大将任总司令、坂垣征四郎中将任总参谋长的“中国派遣军总司令部”，统辖华北方面军、第十一军、第十三军、第二十一军。9月23日，日军大本营发出“准备迅速处理中国事变”的命令。紧接着日军第五师团开赴广西作战。日军第五师团为日本陆军第一流精锐机械化部队，号称“钢军”。参加过南口、忻口、平型关、太原、上海、台儿庄、广州等战役，屡次担任主攻任务。坂垣征四郎原为该师团长，他升任中国派遣军总参谋长后，师团长由今村均中将接任。可见日本方面何等重视这次战役。
1939年11月末，日军先后攻占南宁和地扼桂越交通线的要隘昆仑关，揭开了长达一年的桂南会战。初期，由白崇禧指挥，以第五军为主力，4个集团军配合作战，于当年12月31日收复昆仑关，取得了抗战以来攻坚战的首次胜利。昆仑关大战中，吴石负责拟订作战计划，收集大量情报，并组织力量进行详尽的侦察，快速制定了缜密的作战计划。战役爆发后，市面上已经开始弥漫着慌乱的气氛。他全力协助战区司令长官张发奎指挥调度，吴石终日面对着军用地图、许许多多的情报，安详地研究着，沉着地计划着，像诊断病症和开方治病的医生一样，有步骤地、精密地工作着。他白天不离地图，晚上不离军用电话，连续几天几夜不曾合眼。当时没电，靠蜡烛照明。在一天的深夜，辛劳交加的吴石困极了，进入梦乡。蚊帐被蜡烛烧着，酿成大火。一时火光冲天，吴石也未能醒来。所幸得到卫兵的及时扑灭，吴石又一次幸运地死里逃生。
昆仑关战役的具体战况是：日军在11月17日在北部湾的防城、北海登陆，进占钦州，继而于24日攻陷南宁。重庆统帅部命第五军、第九十九军集结广西与湖南待命。第五军是当时中国唯一的机械化军，军长是杜聿明⑤。他奉命攻击北进敌军。该军二百师，在师长戴安澜率领下，向南宁方向进发。该师第六百团先行，24日与敌在头塘、二塘相遇，双方激战，随即移师大高峰坳及甘圩一带，占领阵地，防敌北犯。第二百师主力乘汽车赶到七塘、八塘，占领阵地，阻敌北进。12月4日，日军占领桂南战略要地昆仑关。杜聿明认为，占领南宁日军不足两个师，因交通阻塞，敌之重武器及机械化部队均无法使用，因而向重庆建议进攻南宁，恢复国际交通线。
12月16日，桂林行营发出一号攻击令，第五军担任邕宾路正面攻击，先行击破昆仑关及八塘之敌。当时，统帅部集中4个集团军与日军决战。第五军属徐庭瑶三十八集团军，是负责对昆仑关攻坚战的主攻部队，第五军的荣誉第一师师长是郑洞国。战斗从18日拂晓打响，战斗十分激烈，双方时有白刃战。新编二十二师则绕道侧击，终于占领昆仑冈。但19日午后日军在大批飞机掩护下反攻，昆仑冈又被夺去。但杜聿明、戴安澜志在必得，将士们众志成城，不怕牺牲与敌死战，双方伤亡甚重。杜聿明运用灵活战术，命荣誉一师一部袭敌侧后，右翼则加强攻击，终将敌指挥部及炮兵阵地摧毁。敌军开始动摇，昆仑冈残敌被四面包围。杜与各师长研究，采用要塞式攻击法，逐步缩小包围圈，一部分一部分地消灭敌人。第二百师师长戴安澜亲自督郑庭笈团及刘少峰团，奋战一昼夜，夺取界首阵地。杜聿明不禁欢呼：“界首高地占领了，昆仑关大门打开了！”28日至30日，邱清泉新二十二师亦以凌厉的攻势，占领全关和日军最后一个堡垒。
这一场激战，中国军人奋勇杀敌，沉重打击了日军王牌第五师团。据日本战后公布的材料，昆仑关一战，日军第五师团第十二旅团长中村正雄、第四十二联队和二十一联队的联队长，第一、第二、第三大队的长官均被我击毙，该旅团班长以上的军官死亡达85%以上，士兵死亡4000余人，被我俘虏的有100余人。这一战，我军俘获的战利品有战马79匹，山炮10门，野炮12门，战防炮10门，轻机枪102挺，重机枪80挺，步枪2000余支，还有子弹、手榴弹和各种炮弹等其他装备物资。
喜讯传出，举国欢腾。
吴石在《自传》中提到：“昆仑关之役，亦因余之指导而告大捷，杜光亭即以此一战成名。”
随后由于日军增兵，昆仑关再度失守。无论整个桂南战役最后失败得如何惨烈，昆仑关攻坚战都是光辉永驻的。中国军队抗击外国侵略军，能全歼一个精锐旅团，基本消灭了它的全部指挥官，尚无第二例。日军战史称为：“通观中国事变以来全部时期，这是陆军最为暗淡的年代。”⑤
太平洋战争爆发后，东南沿海大批人员撤退到西南。
吴石凭借闽籍将领的身份，牵头创建福建旅桂同乡会，并被众乡亲推任为理事长。他以同乡会为桥梁，广泛联系闽人和从海外归来的闽侨，团结动员他们参与抗日救亡。同时，还吸引南洋华侨和福建青年到广西来入学、参军和就业。这些人一批又一批地来到广西，吴石千方百计为他们解决衣食住用问题，引导他们投身解救民族危亡的现实。由于昆仑关之战后期的失利，蒋、桂之间的矛盾激化起来，国民党又实行所谓“限制异党活动办法”，开始大肆迫害革命力量，全国的政治形势越来越恶化了。
在艰难中成长起来的厦门儿童救亡剧团是中共宣传抗日的重要阵地。此时，厦门儿童救亡剧团成员度尽劫难，从海外辗转到了桂林。眼看厦门儿童救亡剧团陷入危险，团党支部根据党中央“荫蔽精干，长期埋伏，积蓄力量，以待时机”的方针，提出利用一切可以利用的国民党的法律、条令和社会习惯所许可的条件，积蓄力量。作为扎根之计，研究决定在保留厦儿团名称的同时，立即筹备学校。作为福建旅桂同乡会理事长的吴石得知来自福建家乡的厦儿团要办学校，十分关心，专门派同乡会理事曾希亮前去和厦儿团商量合作事宜。经酝酿，双方达成协议，一致同意将校名定为黄花岗纪念学校，一则以纪念黄花岗七十二烈士，特别是闽籍烈士；二则教育激励学生奋发学习，报效民族。还商定：校长由福建同乡会推荐的人选担任，校务主任由厦儿团推荐的人选担任，经费从福建会馆房租项下中拨付。学校建设基金所需，由厦儿团到各地公演筹款充之。教师由团员许岱君、叶耀来、周定南、王憨生以及童晴岚、陈松子、叶近智担任。部分年幼团员也进校读书。就这样，黄花岗纪念学校在艰难中迈出第一步。起先，黄花岗纪念学校没有固定校舍，更谈不上有课桌椅。学生都要携带坐凳来校上课。学校组织学生进行课外劳动，由厦儿团团员带头，清除天后宫废址上的瓦砾、泥土和垃圾。
为筹款兴建学校，厦儿团决定在桂林举行义演。吴石得知后，提出以福建会馆的名义举行义演。厦儿团通过成功的义演，收到一批捐款，办校的经费问题逐步得到解决。学校利用在桂林、柳州募集到的基金，在废址上盖起数幢简易的教室和教师宿舍，购置急需的教学设备。为办好学校，吴石还专门聘请德高望重的教育家林素园先生④担任黄花岗学校校长，他对林素园先生说：“我们闽人多志士，光黄花岗七十二烈士中闽籍人占了很多人。要好好栽培我们的下一代。”学校明文规定，对闽人子弟一律免费入学。随着学校规模的扩大，教学质量不断提高，学校在学生家长的口碑一天天好起来。